靳根明
中国科学院近代物理研究所
3. 如何利用离子束治疗肿瘤
如何利用重离子治疗肿瘤呢?重离子/质子在人体中的射程由其初始能量和它在人体中穿行路径上的组织结构所决定。医生根据肿瘤的部位、大小形状和肿瘤性质制定治疗计划，即如何实施重离子治疗，包括离子初始能量，照射剂量，照射次数，等等。然后，按计划付诸实施。一般有两种方法对肿瘤进行照射，一是适形照射方法，另一种是精确扫描照射方法。
所谓适形照射方法就是根据肿瘤的大小、形状和位置，将确定能量(根据肿瘤最深处的位置确定)的碳离子束流通过散射系统扩大束流面积，再通过搓板形状的降能器使束流的能量产生分散，以形成一个与肿瘤的前后厚度大致相同的宽布拉格峰。同时，要根据肿瘤的位置和最大面积适当调节碳离子射程和限制束流面积，还要根据肿瘤前后厚度的变化进行必要的剂量补偿(图14)。
图14 重离子适形照射方法示意图
要实现精确扫描照射，首先，加速器要提供较好品质的线状束流，束流斑点的直径约1 mm。根据治疗计划将肿瘤由浅至深虚拟地分割成许多片，每一片对应一个束流能量，每片的厚度接近1 cm。利用磁铁控制束流，依次按照每片的形状进行逐点扫描，且保证剂量的均匀性，直到整个肿瘤扫完为止(图15)。
图15 重离子精确照射方法示意图
重离子适于治疗哪些肿瘤
前面讲过，重离子的氧增比小，对各发育时相的细胞都有同样的效果。因此，原则上各种肿瘤都可以利用重离子进行治疗，特别是那些对常规射线具有辐射抗性的肿瘤，例如黑色素瘤和复发性直肠癌等都具有很好的疗效。由于利用重离子可以实现精确治疗，所以，更适合用来对人体关键部位和敏感部位的肿瘤，例如头颈部肿瘤等进行治疗。在已经治疗过的病例中，包括了脑瘤和颅底瘤、头颈部肿瘤、眼瘤、食管癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、骨和软组织肿瘤、乳腺癌和宫颈癌，等等(图16)。
图16 重离子治疗肿瘤的适应症
治疗效果：
据不完全统计，目前全世界总共有接近50000多例肿瘤患者接受过碳离子束治疗。那么，治疗效果如何呢?据日本NIRS 前几年的报道，前列腺癌治疗后5 年生存率在96.7%，脊索瘤的5 年生存率接近100%，软组织骨瘤的5 年生存率在85%以上，肺癌的5年生存率在56%，肝癌的3年生存率在56%，黑色素瘤的5 年生存率在52%，头颈部癌为主的非鳞状细胞癌的5年生存率47%(表2)。相对于X射线或伽马射线治疗而言，重离子治疗不仅具有很好的疗效，还能使患者维持较高的生活质量，帮助患者尽早恢复健康，因而得到了社会的越来越广泛的认可。
表2 日本重离子治疗效果统计
4. 重离子治疗的现状及其未来
现在，重离子治疗的结果显示，它是目前最先进的放射治疗肿瘤的方法。在国内外得到了推广应用，并取得了非常好的疗效。国内上海质子重离子医院也已治疗近6000 例患者，武威重离子医院也治疗了近千例患者。他们为了进一步提高重离子治疗的效率，都在多方面进行深入的研究。例如，在临床上，正在进行探索重离子束与质子束照射的联合使用，或者重离子照射与X射线照射的联合使用，以提高疗效。在技术方面也在进行多方面的优化，例如在治疗计划的制定方面，正在引进基于纳剂量学量加权剂量(NQWD)，在治疗过程中希望引进人工智能(AI)技术等。在治疗过程中需要进一步完善和发展的一个问题是，如何减少肿瘤位置随患者呼吸而移动对精确治疗带来的不利影响。
在肿瘤的治疗中，都避免不了体内肿瘤的位置随着患者的呼吸而发生变化的情况，这不仅影响治疗精度，也会对肿瘤近旁的组织或器官造成损伤。为了解决这一问题，可以在治疗中引入门控技术，即对呼吸进行补偿的控制方法。简单地讲，呼吸门控就是根据患者每个呼吸周期中内部肿瘤位置变化的规律，控制在每一次呼吸的相同时相(相同的呼吸时间点和深度点)进行束流照射治疗。问题在于每次呼吸的时间、深浅不同，内部肿瘤位置的变化也不同，这使得门控技术的应用变得比较困难。因此，需要预先对患者进行呼吸训练，使其尽量做到每次呼吸的深度和时间长短都比较均匀，这样有利于较准确地确定每次呼吸过程中不同时相所对应的肿瘤位置。最近，近代物理研究所开发了生物视听反馈患者呼吸引导技术(机器给出呼吸的口令和图形)，这能够使患者的呼吸周期与同步加速器提供脉冲束流的周期同步，同时也使门控窗口内的肿瘤残余运动大幅减小，从而提高了离子束治疗的效率(图17)。
图17 重离子治疗中的呼吸门控方法示意图
为了进一步减少碳离子治疗对肿瘤周围健康组织和器官的损伤，也可以利用与伽马刀类似的可转动的束流扫描照射方法。德国建造了重达几百吨的旋转机架，用来偏转束流，以便从不同角度对肿瘤进行照射，分散正常组织上受到的剂量(图18)。
图18 离子治疗装置的可转动束流扫描系统(Gantry)
目前，重离子治疗装置的规模还是比较大，尽管近代物理研究所研制的治疗装置中，加速器周长不到57 米，比起德国的76 米，日本的63 米都小，但是，其占地面积仍有约4600 平方米。为了进一步减小装置的体积，降低成本，中国科学院近代物理研究所创新性地设计了新的重离子治疗装置，将加速器的周长缩短到35 米，占地面积也降到1200 平方米。照射位置也增加到8~15 个，同时也不需要大型的旋转机架，就可以对人体进行多方位的照射(图19)。
图19 近物所设计的新型重离子治疗装置
除了加速器方面的改进外，在治疗技术方面，国内外也都在以下多个方面进行探索：固定束的多角度调强放疗技术(立式、坐姿等);重离子适形剂量分布的调强放疗技术;多种离子联合的调强放疗技术;闪束及细束放疗技术;磁共振图像引导及在线监控技术;新型的治疗计划技术;智能化在重离子放疗中的应用(自适应放疗技术的实现)等。
在临床治疗方面，科学家也在寻找高级别证据证实离子治疗(特别是质子治疗)优于光子放疗;探索重离子与其他治疗手段的联合应用，以提高疗效;进一步优化现有适应症的治疗方式(剂量、分割方式等)，以及拓展适应症等。
总之，由于重离子治疗的诸多优势和在生物学方面的特征，使得它(包括质子治疗)已成为最先进的放射治疗技术。随着加速器朝紧凑型、小型化方向发展，治疗技术朝更加精准方向发展，以及AI 及生物技术在重离子治疗当中的应用，使得重离子治疗更加具有生命力，同时也提升了重离子治疗的技术竞争力。相信，重离子治疗必能在肿瘤治疗当中发挥重要作用，为人们的健康做出重要贡献。
三 航天电子学器件单粒子效应的地面模拟
离子束 也是航天领域的重要帮手。太空存在大量的辐射，包括高能的γ射线和各类高能离子，如来自太阳的高能质子、α粒子和少量的重离子等。一个高能离子穿过宇航电子器件时，可能会引起器件材料内原子的电离，如果电离产生过大的电流，就可能导致电子器件局部的不同损伤(单粒子效应)和存储的数据被破坏，从而引起航天器发生事故。这就需要预先评估航天器件发生单粒子效应的几率，并对其进行加固。加速器提供的高能质子束流和重离子束流就是在地面评估航天器件单粒子效应的有力工具。中国科学院近代物理研究所的加速器HIRFL 和最近在哈尔滨工业大学建成的空间环境地面模拟装置-SESRI 都可用来对宇航电子学器件进行评估(图20)。特别是HIRFL 已经用来对我国的航天器件进行过多年的评估，为航天器发射提供了大量可靠的数据。
图20 国内首台质子与重离子束空间环境地面模拟专用研究装置
四 利用辐射培育作物新品种
辐射，包括X射线、γ射线、中子、质子和重离子等，用来对植物和动物的细胞进行照射，都可以使其发生变异。辐射诱变育种就是用射线辐照植物组织或种子，通过直接或者间接作用，使其产生突变，从而选育新的品种。
电离辐射对生物体照射时，与细胞的生化组分相互作用，引起原子电离，产生更多具有很高速度的电子，这些电子进一步与细胞的组成单元(原子或分子)碰撞，打断原子或者分子，特别是DNA的化学键，进而让该成分的结构或性质发生改变。这么多生化组分中，为什么说DNA是最重要的靶分子呢?生命体的新陈代谢是动态过程，糖、蛋白、脂类分子受到电离辐射作用后，性质发生改变，一部分会被生物体的免疫系统识别，另一部分可以被自身的各类酶降解掉，一段时间后，被改变的分子在生物体内会被清除。然而，遗传物质DNA，如果它遭受攻击后无法正常修复，将产生突变，基因的表达受到干扰，蛋白质的表达相应受到影响。因此，生物体将呈现出与正常不一样的表形变化，其中一部分可以遗传到下一代，经过多代稳定遗传，就会诞生新的家族成员(图21)。
图21 辐照致使DNA 的突变的关键环节
常规辐射诱变育种成果
根据国际原子能机构和联合国粮农组织的报告，截至2018 年，超过3200 种作物新品种(涵盖70个国家的210 种作物)，已经被官方释放并进行商业化应用。其中88.8%是由辐射诱变育种，尤其是伽马射线(多用60Co γ射线源)诱变育种获得。亚洲国家更喜欢使用诱变育种方法对植物进行品种改良。中国、日本和印度，都释放了数百个优质新品种(图22)。
图22 日本辐射育种研究所的伽马辐射育种园，半径100 米，是世界上最大的伽马辐射育种园
重离子束诱变育种
重离子束育种原理与其他射线的相同。但是，由于重离子能量沉积有布拉格峰的特征，且能量沉积密度大，所以具有以下特点：突变效率高 (小剂量照射即可引起更多的突变，形成一个小的诱变育种群体);突变谱广 (重离子辐照时，由于DNA的双链断裂点多，修复时可以有多样的错修复，具有更多样的变异，从而获得更多样的新品种及种质资源);稳定周期较短 (重离子辐照引起的变异更容易在短时间内稳定下来，缩短育种年限)(图23)。
图23 重离子辐照拟南芥的变异样本
因此，国际上许多重离子加速器都用于诱变育种的工作。在日本，就有4 台重离子加速器(理化所RIKEN-RIBF，QST-TIARA，QST-HIMAC，若狭湾W-MAST)用来进行辐照育种工作。我国在兰州重离子研究装置(HIRFL)上也建造了专门的生物辐照实验终端(图24)。每年都有数十家科研单位来近代物理研究所开展诱变育种基础及应用研究。通常采用80 MeV/u 的碳离子束辐射各种植物材料，如种子、枝条、叶片、根、块茎、组织、悬浮细胞等，获得具有优质性状的突变材料，培育出了高产、优质、抗逆的新品种，带来了巨大的经济效益。下面介绍一些重离子辐照育种的成果。
图24 HIRFL 的生物辐射终端装置
粮食作物
中国科学院近代物理研究所早在2003 年就利用重离子辐照培育了9 个春小麦稳定突变新品系及“陇辐2 号”春小麦优良品种(图25)。该品种适应性广，对条锈病、黄矮病抗性较好。抗倒伏，耐旱、抗干热风。生长期缩短为98~103 天。平均亩产485.2千克。粗蛋白质含量13.0%~17.3%，湿面筋28.3%~39.2%;该品种推广了812万亩。
图25 春小麦新品种
2021 年，国内首个重离子束诱变选育的北方耐盐碱粳稻新品种“东稻122”喜获丰收，平均亩产632千克，比当地主推品种增产10.6%，高产地块产量达到721 千克/亩，累计推广面积20 多万亩，入选吉林省农业主导品种。随后，又有四个水稻新品种“东稻275”“东稻211”“东稻812”和“东稻862”，获得了农作物品种审定证书(图26)。
图26 水稻新品系
近年来，通过重离子束辐射筛选获得的镉低积累水稻材料“莲两优1 号”“韶香100”，在长江流域、华南稻区，特别是湖南镉污染田进行了数十个点(土壤总镉3 mg/kg 以内)的试验示范，群体整齐一致，综合农艺性状优良，稻谷均表现出稳定镉低积累，稻谷镉含量分别比对照平均水平下降95.7%，86.2%和94.0%，镉低积累效果显著，这为粮食安全提供了有效的保障(图27)。
图27 镉低积累水稻新品种“韶香100 ”
经济作物
早熟甜高粱品种是我国首次利用重离子贯穿处理技术选育出的农艺性状优良(早熟近30 天、抗病、高糖)、有产业开发价值的甜高粱品种。
2020 年以重离子辐射品系81-355 为父本，用有性杂交系谱法选育获得东北大豆新品种“中科毛豆3 号”，具有高产、优质，抗病、抗逆性强，适应性广等特点，推广前景广阔。
图28 甜高粱新品种( 左) 和大豆新品种( 右)
另外，还利用重离子辐照选育了油葵、蓖麻、中草药(黄芪新品种“陇芪3 号”、党参新品种“渭党3号”和“科蒿1 号”等)的新品种，与原始品种相比，具有高产、农艺性状好、抗病等优势(图29)。在工业微生物和药用微生物的改良中，重离子辐照也获得了重要的成果，为工业生产提供了主要支持。
图29 中药用植物新品种
园艺植物
白花紫露草，又名吊竹梅，经过重离子辐照后出现了新的突变品种：环境温度高时叶子呈现绿色，温度低时则变为粉红色，因此，起名为冬花夏草。
在日本，利用辐照也培育出非常多的花卉新品种(图30)。
图30 利用重离子束辐照培育的观赏花卉，上图中国科学院近代物理所获得的冬花夏草，下图是日本获得的花卉新品种
总之，原子核不仅是组成可见物质的基础单元，而且还能够通过原子核本身(包括射线)与其他各种物质的相互作用，广泛应用于国民经济的诸多领域，为科学的进步、社会的发展和人类的生存作出了重要的贡献。今后，随着核物理研究的深入和核技术的发展，我们一定会发现有更多利用原子核的途径和方法，为人们带来更多的福利。(完)
